Ministerio de Cultura y Educación
Universidad Nacional de San Luis
Facultad de Química Bioquímica y Farmacia
Departamento: Quimica
Área: Qca General e Inorganica
(Programa del año 2016)
I - Oferta Académica
Materia Carrera Plan Año Periodo
(OPTATIVA (L.Q. 3/11)) INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA COMPUTACIONAL Y MODELADO MOLECULAR LIC. EN QUIMICA 3/11 2016 2° cuatrimestre
II - Equipo Docente
Docente Función Cargo Dedicación
SUVIRE, FERNANDO DANIEL Prof. Responsable P.Asoc Exc 40 Hs
RODRIGUEZ, ANA MARIA Prof. Co-Responsable P.Tit. Exc 40 Hs
BOMBASARO, JOSE ABEL Responsable de Práctico JTP Exc 40 Hs
GARIBOTTO, FRANCISCO MATIAS Responsable de Práctico JTP Exc 40 Hs
III - Características del Curso
Credito Horario Semanal Tipificación Duración
Teórico/Práctico Teóricas Prácticas de Aula Práct. de lab/ camp/ Resid/ PIP, etc. Total C - Teoria con prácticas de aula Desde Hasta Cantidad de Semanas Cantidad en Horas
Periodo
5 Hs.  Hs.  Hs.  Hs. 5 Hs. 2º Cuatrimestre 18/08/2016 11/11/2016 12 60
IV - Fundamentación
LA QUIMICA COMPUTACIONAL
La química computacional es una rama de la química que utiliza computadoras para ayudar a resolver problemas químicos. Utiliza los resultados de la química teórica, incorporados en algún software para calcular las estructuras y las propiedades de moléculas y cuerpos sólidos. Mientras sus resultados normalmente complementan la información obtenida en experimentos químicos, pueden en algunos casos, predecir fenómenos químicos no observados a la fecha. La química computacional es ampliamente utilizada en el diseño de nuevos fármacos y materiales.
Los métodos empleados cubren situaciones estáticas y dinámicas. En todos los casos, el tiempo de cálculo aumenta rápidamente a medida que el tamaño del sistema estudiado crece. Este sistema puede ser una simple molécula, un grupo de éstas, un cuerpo sólido o contenido en un solvente. Estos métodos, por lo tanto, se basan en teorías que van desde la alta precisión, pero apropiados para pequeños sistemas, o las buenas aproximaciones, pero apropiadas para grandes sistemas. Los métodos más precisos son llamados métodos ab initio, los cuales están basados totalmente en la teoría de los primeros principios. Los menos precisos son llamados semi-empíricos, debido a que son obtenidos de resultados experimentales, a menudo de átomos o moléculas relacionadas, se usan en conjunto a la teoría.

ASPECTOS QUE INCLUYE
• El modelado molecular
• Los métodos computacionales
• El diseño molecular asistido por ordenador
• Las bases de datos químicas
• El diseño de síntesis orgánica
• La búsqueda de datos en bases químicas

APLICACIONES
La química computacional se puede aplicar a:
• La representación computacional de estructuras tales como los átomos y las moléculas.
• El almacenamiento, estructuración y búsqueda de información sobre entidades químicas.
• La identificación de pautas, tendencias y relaciones entre las diferentes estructuras químicas y sus propiedades.
• El estudio de estructuras basadas en la simulación de campos de fuerzas.
• Los modelos para favorecer una síntesis eficiente de compuestos.
• El diseño de moléculas que interactúen entre ellas, sobre todo para el diseño de fármacos.

EL MODELADO MOLECULAR
El modelado molecular o simulación molecular es un término general que engloba métodos teóricos y técnicas computacionales para modelar, imitar y predecir el comportamiento de moléculas. Las técnicas y métodos utilizados se encuentran en un amplio rango de campos de la física (termodinámica, mecánica clásica, mecánica estadística, mecánica cuántica, física matemática y ciencia de materiales), la química computacional y la bioquímica para el estudio de sistemas moleculares que abarcan desde pequeños sistemas químicos a grandes moléculas biológicas y materiales cristalinos. Los cálculos más simples pueden ser realizados a mano, pero inevitablemente se requieren computadoras para realizar el modelado molecular de cualquier sistema medianamente complicado. La característica particular de las técnicas de modelado es la descripción a nivel atómico de los sistemas moleculares; el menor nivel de información es por átomos individuales (o un pequeño grupo de átomos).
La simulación de sistemas moleculares puede realizarse mediante métodos clásicos o cuánticos. Los métodos de modelado molecular son usados rutinariamente en la actualidad para investigar la estructura, dinámica y termodinámica de sistemas inorgánicos, biológicos y poliméricos. Los tipos de actividad biológica que han sido investigados usando modelado molecular incluyen plegamiento proteico, catálisis enzimática, estabilidad de proteínas, cambios conformacionales asociados con la función biomolecular, y reconocimiento molecular de proteínas, ADN, y complejos de membranas.

V - Objetivos
OBJETIVO GENERAL
• Familiarizar al alumno con metodologías modernas de la química computacional.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Al finalizar el curso el alumno podrá:
• Describir un sistema molecular sobre un software de visualización.
• Efectuar operaciones de simulación computacional (minimizaciones, análisis conformacional, etc.).
• Obtener información de propiedades moleculares.
• Simular y comparar propiedades espectroscópicas de sistemas moleculares.
VI - Contenidos
TEMA I. BASES MOLECULARES
I.1. GEOMETRÍA MOLECULAR
Representación 2D/3D. Las moléculas consideradas como estructuras 2D. La forma tridimensional de una molécula. Las representaciones 2D y 3D. Fragmentos moleculares para construir moléculas
I.2. CONFÓRMEROS
Una molécula es una entidad flexible. Definición de conformación. Ejemplo de conformaciones de una molécula. La conformación bioactiva.
I.3. ÁNGULOS DE TORSIÓN
Interconversión entre confórmeros. ¿Cómo ocurren las interconversiones? Definición de los confórmeros de una molécula. Monitoreo de un ángulo de torsión. Proyecciones de Newman. Convención del signo de un ángulo de torsión. Las conformaciones en un anillo.
I.4. COMPLEJIDAD CONFORMACIONAL
Moléculas rígidas y flexibles. Codeína y fenoxedil. Monitoreo de combinaciones de ángulos de torsión. Explosión conformacional.
I.5 POBLACIÓN DE CONFÓRMEROS
Mezclas de confórmeros. Tasa de confórmeros y población.

TEMA II. PROPIEDADES MOLECULARES
II.1 INTRODUCCIÓN
Propiedades de una molécula. Promedio de una propiedad conformacional dependiente. Importancia de las geometrías moleculares 3D
II.2 PROPIEDADES BIOLÓGICAS
Propiedades biológicas de las proteínas. Propiedades biológicas de analgésicos quirales.
II.3 PROPIEDADES FÍSICAS
Propiedades físicas. Cálculo de otras propiedades físicas.
II.4 PROPIEDADES QUÍMICAS
Propiedades químicas. Enolización de esteroides ceto-3. Estabilidad relativa de los isómeros. Estabilidad relativa de los dos isómeros de trans-octalina. La preferencia geométrica explica la enolización. Reactividad de halogenuros de alquilo. El mecanismo SN2. El mecanismo de eliminación E2. Geometrías moleculares y propiedades químicas.

TEMA III. ESTEREOQUÍMICA
III.1 INTRODUCCIÓN
Introducción a la Estereoquímica. Longitud de Enlace. Multiplicidad de los Enlaces.
Tamaño atómico. Electronegatividad. Hibridación. Ángulos de enlace. Efecto Thorpe-Ingold. Ángulos torsionales. Convención del signo del ángulo torsional.
III.2 QUIRALIDAD
Quiralidad. Rotación óptica. Nomenclatura. El orden de prioridad. Ejemplos de asignación. Proyecciones de Newman y Fischer. Quiralidad D/L y eritro/treo
Otros ejemplos de moléculas quirales.
III.3 DOBLES ENLACES
Estereoquímica cis/trans y E/Z. Conformaciones cis/trans y nomenclatura de las caras de los dobles enlaces.
III.4 ANILLOS
Anillos. Conformaciones. Orientaciones axiales y ecuatoriales.
III.5 SIMETRÍA
Operaciones de simetría. Simetría C2, C3 y sigma. Inversión y reflexión rotatoria.

TEMA IV. ENERGÍAS MOLECULARES
IV.1 INTRODUCCIÓN
Energía interna de una molécula. Energía interna asociada a una conformación. Estado de transición. Superficie potencial. Cinética y termodinámica.
IV.2 TERMODINÁMICA
Poblaciones de confórmeros. Ecuación de Boltzmann. Análisis de Boltzmann a una población de dos y tres confórmeros. Ejemplos.
IV.3 CINÉTICA
Cinética. Ecuación y gráfico de Arrhenius. Barreras torsionales, ejemplos.
IV.4 MODELADO MOLECULAR
El modelado molecular. Ejemplo de control cinético o termodinámico. Interconversión. Estado de transición. Modificación de las poblaciones de confórmeros. Repulsiones más importantes. Energías moleculares claves en el modelado molecular.
IV.5 MODELADO EN DISEÑO DE FÁRMACOS
Modelado molecular en diseño de fármacos. La importancia de las energías. Análisis conformacional. Confórmero preferente. Ejemplos.
IV.6 EL CÁLCULO DE LAS ENERGÍAS
La necesidad de herramientas para calcular la fuerza. Métodos para calcular la fuerza.
IV.7 MECÁNICA CUÁNTICA
Cálculo de las energías en la ecuación de Schrödinger. Ab initio y cálculos semi-empíricos. La teoría del funcional de la densidad. La elección del método.
IV.8 MECÁNICA MOLECULAR
Mecánica molecular. Campo de fuerza. Componentes del campo de fuerza. Longitud del enlace. Aportes del stretching. Ejemplos. Ángulos de enlace. Contribuciones de la flexión. Ejemplos. Ángulos de torsión. Contribuciones por la torsión. Ejemplos. Interacciones de Van der Waals. Ejemplos. Contribuciones electrostáticas dipolares. Ejemplos. Contribuciones de energía por enlace de hidrógeno. Ejemplos. La energía total. Principales campos de fuerza. Energías relativas.

TEMA V. ANÁLISIS CONFORMACIONAL
V.1 INTRODUCCIÓN
Geometrías, energías y análisis conformacional. Perfil energético. La información global. Definición de análisis conformacional.
V.2 SUPERFICIE POTENCIAL
La superficie potencial conformacional para una y dos rotaciones. El perfil energético. Formas especiales. Interconversión entre confórmeros. Barreras de energía. Rutas de interconversión.
V.3 ANÁLISIS CONFORMACIONAL
Principios del análisis conformacional. Escaneo sistemático de las superficies de potencial. Facilitando la búsqueda conformacional. Trabajar con un conjunto de confórmeros representativos. Ejemplos. Familias representativas. Tratamientos de la minimización. Análisis de fragmentos elementales. Generación de confórmeros representativos. Resultados del análisis conformacional.
V.4 MINIMIZACIONES
Definición de la minimización de un confórmero. Geometrías mejoradas y buenas energías. ¿Cómo funciona la minimización? Métodos de minimización. Variables y tiempo.
V.5 EJEMPLOS DE MINIMIZACIÓN
Minimización según los grados de libertad. Estiramiento, flexión y torsión. Minimización tomando en cuenta las fuerzas de Van der Waals, los componentes electrostáticos y enlaces de hidrógeno. Ejemplo. Distribución de la energía tensional.
V.6 ANÁLISIS CONFORMACIONAL EN EL DISEÑO DE FÁRMACOS
El análisis conformacional en el diseño de fármacos. Energía de la forma bioactiva. La geometría de la conformación bioactiva. Errores comunes cometidos con la minimización.

TEMA VI. ALGUNOS EJEMPLOS EN EL ANÁLISIS 3D
VI.1 ANÁLISIS MORFOLÓGICO
Etano. N- butano. 1–buteno. Butadieno. Amida. Ciclohexano.
VI.2 SISTEMAS CONJUGADOS
Butadieno. Pentenona. Dipirrol. Bifenilo. Atropoisomería de bifenilos. Binaftilo.
VI.3 SISTEMAS AROMÁTICOS
La planaridad de sistemas poliaromáticos. Naftaleno distorsionado. Bencenos poliaromáticos. Adición consecutiva de anillos.
VI.4 SISTEMAS CÍCLICOS
¿Por qué los sustituyentes prefieren ser ecuatoriales? Ciclohexanos mono y di sustituidos. Ejemplos.
VI.5 OTROS SISTEMAS
Decalinas. Ejemplos. Interacciones entre anillos aromáticos. Generalización de posibles interacciones. Geometría de los grupos ester y amida.

VII - Plan de Trabajos Prácticos
PRÁCTICO Nº 1:
Construcción de modelos. Visualización. Propiedades. Ejercicios de aplicación.

PRÁCTICO Nº 2:
Construcción de péptidos. Visualización. Ejercicios de aplicación.

PRÁCTICO Nº 3:
Superficie de potencial molecular. Ejercicios de aplicación.

PRÁCTICO Nº 4:
Reactividad molecular I. Teoría de los orbitales de frontera. Ejercicios de aplicación.

PRÁCTICO Nº 5:
Reactividad molecular II. Interacciones HOMO – LUMO. Ejercicios de aplicación.

PRÁCTICO Nº 6:
Análisis conformacional. Ejercicios de aplicación.

PRÁCTICO Nº 7:
Comparación de estructuras. Ejercicios de aplicación.

PRÁCTICO Nº 8:
Análisis espectroscópicos. Ejercicios de aplicación.

PRÁCTICO Nº 9:
Relaciones entre estructura y propiedades. Relación entre pKa y potencial electrostático molecular. Ejercicios de aplicación.
VIII - Regimen de Aprobación
Para aprobar el Curso se deberá cumplir con los siguientes requisitos:
A- La asistencia a clases teórico/prácticas no inferior al 80%
B- La aprobación de los prácticos se realizará mediante la confección de informes.
C- Evaluación: el alumno rendirá una evaluación final cuando haya aprobado el 100% de los trabajos prácticos.
IX - Bibliografía Básica
[1] • Practical Aspects of Computational Chemistry I. Jerzy Leszczynski y Manoj K. Shukla. Ed. Springer Science. 2012. ISBN 978-94-007-0918-8. DOI 10.1007/978-94-007-0919-5.
[2] • Practical Aspects of Computational Chemistry II. Jerzy Leszczynski y Manoj K. Shukla. Ed. Springer Science. 2012. ISBN 978-94-007-0922-5. DOI 10.1007/978-94-007-0923-2.
[3] • Computational Medicinal Chemistry for Drug Discovery. Patrick Bultinck, Hans De Winter, WiIfried Langenaeker y Jan P. Tollenaere. Ed. MARCEDL EKKEIRNC. 2004. ISBN: 0-8247-4774-7.
[4] • Introduction to Computational Chemistry. Second Edition. Frank Jensen. Ed. John Wiley & Sons Ltd. 2007.
[5] • Computational Chemistry Using the PC. 3ra ed. Donald W. Rogers. Ed. Wiley – Interscience. 2003.
[6] • Guidebook on Molecular Modeling in Drug Design. N. Claude Cohen, Peter Gund, Roderick E. Hubbard. Ed. Academic Press, Inc. 1996.
[7] • Spartan Physical Chemistry Edition. Tutorial and Activities. Ed. Wavefunction, Inc. 2005. ISBN 1-890661-31-7.
[8] • Fundamental Principles of Molecular Modeling. Jan C. A. Boeyens, Werner Gans, Anton Amann, Jan C. A. Boeyens. Ed. Springer US. 1996. ISBN 978-1-4899-0214-6. DOI 10.1007/978-1-4899-0212-2.
[9] • The Molecular Modeling Workbook of Organic Chemistry. Warren J Hehre. Ed. Wavefunction. 1998.
[10] • Molecular Modeling Basics. Jan H. Jensen. CRC Press Taylor & Francis Group. 2010
X - Bibliografia Complementaria
[1] • Fundamentals of Molecular Similarity. Ramon Carbó-Dorca, Xavier Girones, and Paul G. Mezey. Ed. Springer Science. 2001. ISBN 978-1-4419-3344-7. DOI 10.1007/978-1-4757-3273-3.
[2] • Molecular Modeling and Simulation. An Interdisciplinary Guide. 2nd edition. Tamar Schlick. Ed. Springer Science. 2010. ISBN 978-1-4419-6350-5 DOI 10.1007/978-1-4419-6351-2.
[3] • Molecular Modeling and Prediction of Bioactivity. James P. Snyder, Forrest D. Snyder, Klaus Gundertofte, Flemming Steen Jorgensen. Ed. Springer Science. 2000. ISBN 978-1-4613-6857-1 DOI 10.1007/978-1-4615-4141-7.
[4] • Hybrid Methods of Molecular Modeling. Andrei l. Tchougréeff. Ed. Springer Science. 2008. ISBN 978-1-4020-8188-0.
[5] • Computational Chemistry and Molecular Modeling Principles and Applications. K.I. Ramachandran, Gopakumar Deepa, Krishnan Namboori. Ed. Springer Science. 2008. ISBN-13 978-3-540-77302-3 DOI 10.1007/978-3-540-77304-7.
[6] • Computational Organic Chemistry. Steven M. Bachrach. Ed. Wiley – Interscience. 2007. ISBN 978-0-471-71342-5.
XI - Resumen de Objetivos
Familiarizar al alumno con metodologías modernas de la química computacional.
XII - Resumen del Programa
PROGRAMA SINTÉTICO
Introducción general al concepto de Química Computacional y su implicancia en el desarrollo del conocimiento disciplinar. Caminos de representación del modelo molecular, su representación plana y espacial. Los grados de libertad y las variables geométricas. La molécula como estructura flexible y su variación conformacional. La energía y su relación con la forma molecular. Las propiedades moleculares y su relación con la distribución estéreo-electrónica. Aplicación de los conceptos al modelado molecular. Ejemplos.
XIII - Imprevistos